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尚永丰教院士实验室《The Journal of Clinical Investigation》揭示乳腺癌转移机制
发布日期:2017-09-04 字号:[ ]
 

  尚永丰院士实验室最近报道了转录因子FOXN3在乳腺癌转移中的作用及其作用机制,论文于201793日发表于《The Journal of Clinical Investigation》(5年影响因子14.415),题目为“The FOXN3-NEAT1-SIN3A repressor complex promotes progression of hormonally responsive breast cancer”。

  叉头转录因子(FOX)家族在动物发育过程中起十分重要的作用,近年来的研究发现,FOX家族的蛋白参与细胞增殖、分化、DNA修复、代谢及衰老等一系列细胞生命过程。然而,对于哺乳动物FOX家族中的N亚家族,尤其是对于叉头转录因子N3FOXN3)的生物学功能还知之甚少。

  尚永丰课题组研究发现,FOXN3在人类细胞中作为转录抑制性的因子而存在,并在人类乳腺癌中与SIN3A复合体存在相互作用,然而这种相互作用仅在雌激素受体(ERa)阳性的乳腺癌细胞中能够被检测到,在ERa阴性的乳腺癌细胞中不能被检测到。此外,当向雌激素受体阳性的乳腺癌细胞裂解液中加入RNA酶后,亦不能够检测到FOXN3SIN3A复合体的相互作用。随后在MCF-7中采用改良RNA免疫沉淀偶联高通量测序(iRIP-seq)的方法鉴定了能够与FOXN3结合的RNA,经验证确定FOXN3SIN3A复合体的相互作用需要一个受雌激素诱导的长链非编码RNAlncRNANEAT1的参与。染色质免疫沉淀偶联高通量测序(ChIP-seq)结果和基于RNA靶标的深度测序捕获杂交分析(CHART-seq)数据联合分析证明,FOXN3/NEAT1/SIN3A复合体转录抑制包括GATA3TJP1在内的一系列参与乳腺癌转移的重要基因。接下来的研究也的确证实在ERa阳性的乳腺癌中,FOXN3/NEAT1/SIN3A复合体能够促进上皮-间质转化并推动乳腺癌的转移。有趣的是,进一步的研究发现,ERa本身能够被FOXN3/NEAT1/SIN3A复合体通过负反馈环路调控,并且,FOXN3NEAT1在乳腺癌进展过程中表达上调而GATA3表达下调,而FOXN3NEAT1的高表达均与乳腺癌的高组织学分级、淋巴结转移和较差预后相关。

  该研究确定了ERa-NEAT1-FOXN3/NEAT1/SIN3A-GATA3轴在乳腺癌的转移过程中发挥重要作用,并进一步探究了FOXN3蛋白在病生理过程中发挥功能的内在分子机制;此外,该研究揭示了NEAT1SIN3A复合体的兼性成分,为NEAT1SIN3A复合体的作用机制提供了新视角。以上研究成果为理解FOXN3的生物学功能提供了分子基础,同时为这些相关分子作为乳腺癌干预治疗药物靶点的研究前景提供了证据支持。

本研究获得了国家自然科学基金、科技部“973”计划资助

【全文链接】

The FOXN3-NEAT1-SIN3A repressor complex promotes progression of hormonally responsive breast cancer



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